4月22日，我校藥學院王煒聯合上海科技大學、中國科學院上海藥物研究所、清華大學和中國科學院武漢病毒研究所等多家單位在《自然》（Nature）上共同發表了題為“Substrate recognition and cleavage mechanism of the monkeypox protease, Core protease”的最新研究成果。
圖1 猴痘病毒核心蛋白酶的結構和底物識別機制 研究團隊成功表達并純化了具有活性的猴痘病毒核心蛋白酶，結合單顆粒冷凍電鏡和X射線晶體衍射技術，解析了其高分辨率的三維結構。發現核心蛋白酶呈現出二體的組裝模式，并且其二體相互作用模式與其他重要人類病毒的蛋白酶不同，是核心蛋白酶結構穩定和發揮催化功能的關鍵。為了開發強效的新型靶向抑制劑，研究團隊開展了病毒核心蛋白酶底物識別和催化機制的研究。研究人員以核心蛋白酶一種天然底物P25K的序列為基礎，設計了一段C末端醛基取代的底物類似物I-G18。I-G18能夠與核心蛋白酶的催化中心的Cys328共價結合，模擬催化中間態的結構特征。研究團隊通過冷凍電鏡技術，解析了這一復合物的三維結構（圖1）。以核心蛋白酶的底物識別機制為基礎，設計合成了一系列擬肽類抑制劑，其中A3-A6具有高效的病毒核心蛋白酶抑制活性和抗病毒活性，同時具有良好的安全性。解析了抑制劑A3與核心蛋白酶的復合物結構，闡明了這類化合物的抑制機制。這些研究結果表明了化合物A3-A6在后續開發廣譜抗痘病毒抑制劑上的具有巨大潛力，是良好的先導化合物。 這些研究成果一方面為當前猴痘病毒的防治提供了全新的科學依據和潛在治療手段，另一方面為應對未來可能由正痘病毒屬引發的公共衛生安全威脅儲備了前瞻性解決方案，具有廣闊的應用前景。
王煒，中共黨員，重慶醫科大學藥學院副研究員，碩士生導師。長期從事HIV、猴痘病毒等重要病毒的研究，研究方向包括病毒藥物靶點的結構和功能，病毒和宿主之間的相互作用以及新型抗病毒方法的開發。主持了包括國家自然科學基金在內的多項國家及省部級項目。已在《Nature》、《Nature Communications》、《PNAS》和《Protein & Cell》等期刊發表論文25篇。申報中國發明專利5項。獲得重慶市高層次人才（第四類），并擔任《Genes & Diseases》等多個學術期刊的審稿專家和《Biomolecules》客座編輯。
