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研究開發(fā)

PD-1+LAG3聯(lián)手“突圍”

來源:藥智網(wǎng)作者:藥智網(wǎng)時間:2025-06-03

2025 ASCO年會召開在即,目前常規(guī)摘要已對外發(fā)布,不少國產(chǎn)新藥表現(xiàn)亮眼。其中維立志博的LBL-007攜突破性數(shù)據(jù)再度登場,這已是該藥連續(xù)第5年入選ASCO大會。


LBL-007是一款靶向LAG3的全人源IgG4單克隆抗體,臨床進度位居全球前三(唯一上市的LAG3靶向藥物除外),也是同類抗體中首款被證實對鼻咽癌有效的抗體。


臨床數(shù)據(jù)顯示,LBL-007聯(lián)合療法一線治療鼻咽癌患者,ORR高達83.3%,中位PFS延長至15.8個月,較現(xiàn)有標準方案大幅提升。憑借卓越的安全性與療效,LBL-007有望成為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(R/M NPC)一線治療的新標桿。


01 顯著提升的卓越療效


LAG3,是一種免疫檢查點受體,其在與配體結(jié)合后激活,可通過抑制T細胞功能促進腫瘤免疫逃逸。研究顯示,LAG3抑制劑與PD-1/PD-L1藥物聯(lián)合使用可增強T細胞的抗腫瘤功能,在癌癥治療中展現(xiàn)強大的協(xié)同效應,為突破現(xiàn)有治療瓶頸提供了全新方向。


在機制上,PD-1和LAG3共表達時,可以通過不同途徑聯(lián)合驅(qū)動T細胞耗竭。在黑色素瘤小鼠模型中,與單獨敲除PD-1或LAG3相比,同時敲除PD-1和LAG3的CD8+ T細胞表現(xiàn)出更強的腫瘤殺傷效應和存活能力,以及效應樣和干擾素響應基因的富集,導致IFN-γ釋放增強。也有臨床試驗表明,抗LAG3和抗PD-1聯(lián)合治療可以增強CD8+ T細胞受體信號傳導能力,降低TCR激活的閾值,改變CD8+ T細胞分化模式,在保持耗竭特征的同時提高了細胞毒性。這些研究共同證實了LAG3和PD-1能夠協(xié)同驅(qū)動T細胞耗竭,為聯(lián)合免疫治療提供了新的策略。


LBL-007設(shè)計為靶向LAG3的獨特表位,能以高親和力與LAG3結(jié)合,并阻斷LAG3與所有四種已識別免疫抑制配體(包括MHC-II、LSECtin、Gal-3及FGL-1)結(jié)合。與LAG3結(jié)合后,LBL-007誘導有效的細胞內(nèi)吞作用,抑制細胞表面的LAG3表達,從而進一步阻斷配體相互作用及增強免疫應答。


圖片1.png

圖1. LBL-007及其與PD-1抗體聯(lián)合使用的作用機制

圖片來源:維立志博招股書


研究結(jié)果顯示,接受LBL-007、替雷利珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者,其客觀緩解率(ORR)達到了83.3%,相較于僅使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療的69.5%,提升了近20個百分點。這表明,LBL-007的加入顯著增強了腫瘤的緩解率,使更多患者能夠從治療中獲益,實現(xiàn)腫瘤的縮小或穩(wěn)定。


更值得關(guān)注的是無進展生存期(PFS)的顯著延長。聯(lián)合LBL-007治療組的中位PFS達到了15.8個月,相比替雷+化療的歷史數(shù)據(jù)9.6個月,足足延長了超過6個月,提升幅度超過70%。這一成果意味著患者在接受治療后,能夠更長時間地保持病情穩(wěn)定,延緩疾病進展,極大地改善了患者的生存質(zhì)量和預后。對于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者而言,這無疑是一個巨大的福音,為他們贏得了更多寶貴的治療窗口期。


另外,LBL-007的OS數(shù)據(jù)雖然尚未成熟,但已顯示出獲益趨勢,具備超越替雷利珠單抗+GP方案生存獲益的潛力。


02 經(jīng)得起考驗的堅實后盾


安全性是新藥臨床試驗的另一個核心關(guān)注點。


此前,LBL-007的安全性已在多項臨床研究中得到驗證。其中,在LBL-007聯(lián)合特瑞普利單抗在治療晚期實體瘤的Ib/II期臨床研究中,該組合療法展現(xiàn)出良好的安全性:3級以上治療相關(guān)不良反應的發(fā)生率僅為11.3%,導致治療終止的不良反應的發(fā)生率僅為8.8%,未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件,未出現(xiàn)預期之外的不良事件。相較于relatlimab聯(lián)用納武利尤單抗方案(3級或4級治療相關(guān)不良事件患者發(fā)生率18.9%),LBL-007聯(lián)合方案凸顯出耐受性優(yōu)勢。


ASCO 2025數(shù)據(jù)顯示再次印證LBL-007聯(lián)用方案的良好安全性。


此次公布的LBL-007臨床試驗采用四藥聯(lián)合方案,即LBL-007聯(lián)合替雷利珠單抗(PD-1抗體)以及吉西他濱和順鉑(GP化療方案)。臨床數(shù)據(jù)顯示,與單純使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療相比,加入LBL-007后,沒有觀察到新的不良反應信號。LBL-007導致停藥的比例非常低(4.8%),甚至比替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案還要低(5.3%)。


化療藥物本身就具有較強的毒性反應,可能引發(fā)一系列不良事件。最新數(shù)據(jù)表明LBL-007依從性良好,其加入并未改變整體的安全性輪廓,患者在接受治療時,所面臨的安全性風險主要仍來自化療藥物,而非LBL-007本身。


這一關(guān)鍵事實為臨床醫(yī)生和患者注入了一劑“強心針”。


03 引領(lǐng)腫瘤免疫治療新時代


基于上述出色的安全性和有效性數(shù)據(jù),相關(guān)團隊正在積極推進關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗,以進一步驗證這一聯(lián)合療法的優(yōu)勢。


隨著Ⅲ期臨床試驗的推進,LBL-007聯(lián)合替雷利珠單抗及化療方案有望改寫全球治療指南,成為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療的新標準。


而且,LBL-007的突破性進展也成功驗證了LAG3靶點在癌癥治療領(lǐng)域的價值,其適應癥或可擴展至其他LAG3高表達腫瘤(如非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌),為更多患者點燃希望。


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