近期，羅氏宣布以超20億美元總金額與Orionis Biosciences達成第二次合作，共同開發針對腫瘤領域新穎和具有挑戰性靶點的小分子單價分子膠藥物。此前，雙方在2023年達成協議，共同開發針對腫瘤及神經退行性疾病等難治領域中的“不可成藥”靶點的創新分子膠療法，交易總金額也超過20億美元。
值得注意的是，羅氏不是唯一一家進軍分子膠賽道的MNC巨頭。近年來，諾和諾德、默沙東、輝瑞等眾多跨國藥企紛紛押注分子膠領域。
在這股市場熱潮下，中國藥企也找到了自己的用武之地。
解鎖下一代藥物革命
百時美施貴寶（BMS）最早入局分子膠領域，并且吃到巨大市場蛋糕。
早在2019年，BMS就豪擲740億美元收購了血液巨頭Celgene（新基制藥），拿下了Revlimid（來那度胺）、Pomalyst（泊馬度胺）等分子膠降解劑。其中，來那度胺全球銷售額在2021年達到峰值128億美元；泊馬度胺這幾年的銷售額保持在33億美元左右。
圖片來源：國金證券研報
分子膠的市場潛力如此巨大，難怪眾多MNC巨頭爭相押注。
2023年4月，默沙東以超25億美元與Proxygen達成合作，共同確定和開發針對多種治療靶點的分子膠降解劑；
2023年10月，羅氏以超20億美元與Monte Rosa Therapeutics達成合作，開發針對腫瘤和神經系統疾病不可成藥靶點的分子膠降解劑；
2024年2月，諾和諾德以超14億美元與Neomorph達成合作，開發用于心臟代謝和罕見疾病的新型分子膠降解劑；
2024年5月，武田制藥以12億美元與達歌生物達成合作，開發用于腫瘤學、神經科學和炎癥領域多個靶點的新型分子膠降解劑；
2024年10月，輝瑞以超15億美元與TRIANA Biomedicines達成合作，發現用于多個疾病領域（包括腫瘤學）的針對多個靶點的新型分子膠降解劑，同時諾華斥資超22億美元收購了Monte Rosa公司一款臨床階段分子膠MRT-6160（靶向VAV1，具有治療免疫疾病潛力）。
今年1月，艾伯維以超16億美元與Neomorph達成合作，開發針對腫瘤和免疫學多個靶點的新型分子膠降解劑。
可見，分子膠賽道已經集齊了幾乎所有的全球制藥巨頭，從上述交易中還能看出分子膠技術“爆火”的原因：攻克“不可成藥”靶點、廣泛應用于多種疾病領域、商業價值巨大。
分子膠是繼PROTAC之后的新型蛋白降解劑，具有區別于PROTAC藥物的優勢。
對比來看，PROTAC面臨分子量大、口服生物利用度低等挑戰。而分子膠降解劑簡化了傳統PROTAC降解劑的結構，化學機構更簡單、成藥性更好，且由于分子量更小、生物利用度更好，容易穿透血腦屏障，在神經退行性疾病方面顯示出了巨大的潛力。
另外，目前獲FDA批準上市的分子膠降解劑不多，且全球已進入臨床階段的分子膠管線也較少，表明市場尚處于藍海階段，競爭壓力小。
基于此，MNC巨頭紛紛搶灘入局分子膠賽道，掀起了研發熱潮。
開啟拓荒之路
分子膠技術，正在開啟拓荒之路。
目前全球已獲批上市的分子膠降解劑，主要靶向IKZF1/3，針對血液腫瘤。IKZF1/3是血液瘤（如多發性骨髓瘤）的關鍵轉錄因子，其異常表達與疾病進展密切相關。
BMS已獲批上市的泊馬度胺、來那度胺、沙利度胺，均通過結合E3泛素連接酶Cereblon（CRBN）誘導轉錄因子IKZF1/3降解，從而發揮抗腫瘤作用。三款度胺類藥物的適應癥，均為多發性骨髓瘤及其他血液瘤，其中來那度胺是目前多種血液瘤的一線治療藥物，由此成就了“年銷售額超百億美元”的壯舉。
從市場現狀看，三款度胺類藥物的臨床效果，成功驗證了IKZF1/3靶點的成藥性，使得IKZF1和IKZF3成為當前分子膠研發的熱門靶點。另外，分子膠設計難度高，藥企傾向于選擇已驗證的靶點以降低風險，也是導致靶點集中的原因之一。
理性設計難度是分子膠研發的核心瓶頸。這是因為E3連接酶存在局限性，E3酶與靶蛋白的互作機制不明確。目前，大多數分子膠依賴CRBN等少數E3泛素連接酶，而E3酶的底物選擇性復雜，導致理性設計困難。
盡管選擇已驗證靶點可降低研發風險，但過度集中會帶來同質化競爭。這點可參考CD19和BCMA靶點在CAR-T療法中的類似情況。
基于此，BMS旗下的新基布局了新型口服Cereblon E3連接酶調節劑Iberdomide（CC-220），正在開展治療多發性骨髓瘤、淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗，其中針對活動性系統性紅斑狼瘡患者的Ⅱ期研究已取得成功。
圖片來源：國金證券研報
除了差異化適應癥，還有一些藥企布局了針對新靶點的管線。
例如，BMS布局了一種口服生物可利用的雙靶向Cereblon E3泛素連接酶調節藥物BMS-986470，可通過降解WIZ和ZBTB7A轉錄因子，顯著提高胎兒血紅蛋白（HbF）的水平，正在開展用于鐮狀細胞病（SCD）的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
Monte Rosa Therapeutics開發了一種口服有效的GSPT1降解劑MRT-2359，正在開展治療去勢抵抗性前列腺癌和HR+乳腺癌患者的臨床試驗，預計今年下半年公布臨床數據。
諾華從Monte Rosa手中收購的MRT-6160，是一款潛在同類首創（First-In-Class）的強效、高選擇性口服VAV1降解劑，在臨床前模型中顯示出具有治療多發性硬化、類風濕性關節炎、炎癥性腸病和皮膚病等多種免疫介導疾病的潛力。
今年3月，Monte Rosa宣布，MRT-6160在I期臨床試驗中取得初步數據，后續的Ⅱ期試驗將由諾華主導推進。據Monte Rosa Therapeutics預測，VAV1分子膠降解劑有望沖擊現有規模達千億級別的市場。
中國藥企亮劍
度胺類藥物銷售額的爆發，吸引了眾多中國藥企爭相布局，包括諾誠健華、恒瑞醫藥、正大天晴（中國生物制藥子公司）、分迪藥業（一品紅子公司）、康樸生物、標新生物等。
目前，已有不少國產分子膠管線進入臨床階段：
諾誠健華ICP-490：創新口服下一代CRBN E3連接酶調節劑，誘導轉錄因子IKZF1和IKZF3的泛素化降解，克服了對前幾代CRBN調節劑的獲得性耐藥，可單藥治療，也可與其他藥物聯用，目前正在中國針對多發性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者開展I/II期劑量遞增和擴展研究。
在聯合治療方面，ICP-490與強生的CD38單抗Darzalex（Daratumumab，達雷妥尤單抗）展現出了協同作用，可極大提高Darzalex在多發性骨髓瘤中的療效。其中，Darzalex是強生年銷售額超百億美元的重磅大單品。對于NHL，ICP-490與BTK抑制劑奧布替尼聯合使用時顯示出協同殺傷腫瘤的作用，為臨床聯合治療提供了科學依據。
恒瑞醫藥HRS-3738：在來那度胺、泊馬度胺等類似結構基礎上增加側鏈，增大與CRBN的結合表面以增加親和力，同時較來那度胺、泊馬度胺對IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表達下調引起的來那度胺耐藥，目前正在開展單藥或聯合藥物治療復發或難治性MM和NHL患者的I期臨床試驗。
康樸生物布局了豐富的分子膠管線，包括KPG-818、KPG-121、KP-09S、gDAC-S等。其中，KPG-818正在美國進行治療多種血液腫瘤的I期試驗及治療SLE的Ib/IIa期試驗；KPG-121正在開展與雄激素受體拮抗劑（包括恩扎盧胺、醋酸阿比特龍、阿帕他胺或達羅他胺）聯用治療轉移性和非轉移性去勢抵抗性前列腺的I期研究。
康樸生物的研發管線
圖片來源：康樸生物官網
分迪藥業FD-001：國內首個進入臨床階段的GSPT1降解劑，具備治療急性髓系白血病（AML）、MM和NHL等血液腫瘤的潛力，臨床前研究顯示出給藥不到兩周即可完全消除腫瘤，并可克服維奈克拉（Venetoclax）的不足。其中，維奈克拉是艾伯維的大藥，2024年銷售額達25億美元。
達歌生物DEG6498：全球首個針對First-in-Class靶點HuR靶點的分子膠降解劑，擬開發適應癥包括結直腸癌、肺癌、肝癌和其他類型實體腫瘤，今年2月獲FDA批準開展針對實體瘤的臨床試驗。
標新生物GT919和GT929：正在中美兩地分別開展治療難治和復發MM、難治和復發NHL患者的Ⅰ期臨床試驗。
格博生物GLB-001：具有FIC潛力的酪蛋白激酶1α（CK1α）口服分子膠蛋白降解劑，與來那度胺作用機制相似，已獲FDA批準進入臨床研究，用于治療復發/難治性AML或復發/難治性較高危骨髓異常增生綜合征（R/R HR-MDS）。
結語
分子膠技術正掀起小分子藥物設計的范式革命，其應用領域正在突破血液瘤的單一戰場。全球制藥巨頭圍繞這一領域掀起“技術軍備競賽”，全球競爭轉向“速度與差異化”的博弈。
當前，中國藥企的快速跟進策略初見成效，正憑借快速臨床轉化能力實現追趕。可見，這場競賽的終極戰場，將是技術、資本與臨床價值的深度融合。
