在癌癥的眾多類型中，胰腺癌因其極高的惡性程度和治療難度，被稱為“癌王”。
國家癌癥中心數據顯示，2023年全球胰腺癌新發62萬例，中國占比20%，同時，胰腺癌的死亡率也非常驚人。中國患者5年生存率僅7.2%，與結直腸癌64%的5年生存率相比，簡直是天壤之別。對于胰腺癌患者來說，可手術患者中位OS（總生存期）為22個月，而轉移性患者中位OS僅6個月。如此懸殊的預后差異，讓胰腺癌成為當之無愧的“生命殺手”。
面對胰腺癌這一嚴峻的挑戰，康方生物推出了AK132雙抗這一有望攻克“癌王”的重磅產品。AK132作為一種可以同時阻斷CLDN18.2和CD47的雙特異性抗體，為胰腺癌治療帶來了新的希望。
巨大挑戰
面對胰腺癌這一強大的敵人，現有的治療手段顯得有些力不從心。化療作為胰腺癌治療的重要手段之一，雖然在一定程度上能夠延長患者的生存期，但也面臨著天花板。改良FOLFIRINOX方案是目前常用的化療方案之一，其ORR（客觀緩解率）為31.6%，但3級AE（不良事件）高達85%。
而免疫治療在胰腺癌的治療中，更是遭遇了滑鐵盧。胰腺癌的微環境就像一個堅固的物理屏障，α-SMA+CAF（α-平滑肌肌動蛋白陽性的癌相關成纖維細胞）占比＞50%，使得免疫細胞難以進入腫瘤內部發揮作用。同時，胰腺癌還具有免疫“冷腫瘤”特征，CD8+T細胞浸潤＜5%，這使得免疫治療難以激活機體的免疫反應，從而對腫瘤細胞進行有效殺傷。
免疫治療在胰腺癌領域的失敗，充分證明了胰腺癌微環境的特殊性和復雜性。想要攻克胰腺癌，必須針對其獨特的腫瘤微環境和免疫特征進行研發，而雙抗藥物或許能打破這一僵局。
在尋找攻克胰腺癌的道路上，靶點開發也是困難重重。以EGFR抑制劑厄洛替尼為例，雖然它被用于胰腺癌的治療，但臨床研究表明，其OS僅延長12天，幾乎可以忽略不計。
不過，在黑暗中也總有一絲曙光。Claudin18.2和TGF-β等靶點，為胰腺癌的治療帶來了新的希望。Claudin18.2在胰腺癌中的表達率為58%，這意味著超過一半的胰腺癌患者可能適合以Claudin18.2為靶點的治療。而TGF-β雖然目前還處于臨床前研究階段，但已有協同證據表明，它可能在胰腺癌的治療中發揮重要作用。
胰腺癌的治療現狀不容樂觀，無論是流行病學數據、現有治療手段，還是靶點開發，都面臨著巨大的挑戰。
在這樣的背景下，康方生物的AK132作為一款Claudin18.2/PD-L1雙抗，能否成為攻克胰腺癌這座“腫瘤堡壘”的關鍵武器？
科學突破
在2024年腫瘤免疫治療學會年會上，康方生物首次對外發布了其自主研發的雙特異性抗體新藥Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47雙特異性抗體AK132的藥物機制研究成果。
AK132是一種“1+1”價態的不對稱雙特異性抗體，可同時靶向和阻斷CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc結構
AK132能夠擁有如此出色的性能，離不開康方生物自主開發的Tetrabody平臺。該平臺賦予了AK132諸多差異化優勢，使其在同類競品中脫穎而出。
從親和力和半衰期等參數對比來看，康方AK132展現出了獨特的技術優勢。AK132的親和力（nM）為0.32，相比QLS31905的1.05和安進AMG910的0.68，具有更高的親和力，它能夠更緊密地與靶點結合，從而更有效地發揮作用。在半衰期（h）方面，AK132達到了216，高于QLS31905的189和安進AMG910的156。較長的半衰期使得AK132在體內能夠維持更穩定的藥物濃度，減少給藥頻率，提高患者的依從性。
圖1 AK132結合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47細胞
圖片來源：參考文獻1
Tetrabody平臺還克服了雙抗開發過程中的諸多難題，如高分子量導致的低效表達水平、結構異質引起的工藝開發障礙以及缺乏穩定性導致的不可成藥性等。基于該平臺，康方生物成功開發了多個雙抗藥物，AK132便是其中的杰出代表。
根據PDX模型數據，AK132聯合化療組的腫瘤縮小率較單抗提升3倍。這一結果表明，AK132與化療藥物聯合使用時，能夠產生協同增效作用，顯著提高對腫瘤的抑制效果。在小鼠皮下移植瘤模型中，AK132也有效抑制了腫瘤的發展。它能以高親和力與人CLDN18.2和人CD47特異性地結合，競爭性地阻斷人CD47與配體人SIRPα的結合，介導巨噬細胞對CLDN18.2和CD47雙表達細胞的吞噬，從而發揮強大的抗腫瘤作用。
圖2 AK132可有效抑制帶有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2腫瘤的小鼠的腫瘤生長
圖片來源：參考文獻1
AK132在體外實驗中還顯示出良好的安全性，幾乎不與人紅細胞結合，不會促進針對人紅細胞的ADCP和ADCC活性，即不會導致紅細胞殺傷，且不會引起紅細胞凝集，無紅細胞毒性。這為其臨床應用提供了重要的安全保障。
對于AK132的臨床試驗設計，我們可以做出一些合理的預判。在主要終點的選擇上，12個月OS率是一個非常有意義的指標。考慮到胰腺癌患者的預后較差，晚期患者的生存期往往較短，12個月OS率能夠直觀地反映出AK132對患者生存期的影響。與化療的歷史數據相比，若AK132能夠顯著提高12個月OS率，那么它將在胰腺癌治療領域展現出巨大的優勢。
在患者篩選策略方面，Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1是一個較為合理的標準。Claudin18.2在胰腺癌中的高表達，使其成為一個重要的治療靶點，而PD-L1的表達則與免疫治療的療效密切相關。通過篩選Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1的患者，能夠提高AK132在臨床試驗中的有效性和針對性，從而更準確地評估其治療效果。
競爭格局分析
全球范圍內，針對Claudin18.2靶點的藥物研發競爭激烈。目前，處于臨床階段的產品眾多，包括6款單抗和4款雙抗。值得一提的是，安斯泰來的佐妥昔單抗已上市、處于領先地位，而康方生物的AK132作為國內第3款申報臨床的Claudin18.2/CD47雙抗，在競爭格局中占據著重要的位置。
創勝集團的TST001：是一款人源化單克隆抗體新藥，它能夠通過高親和力特異性結合Claudin18.2蛋白，介導ADCC和CDC機制，直接靶向殺滅Claudin18.2表達陽性的腫瘤細胞。目前，TST001正在美國及中國進行1期試驗，以評估其安全性及耐受性，以及于晚期實體瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗腫瘤活性。
奧賽康的ASKB589：是一款人源化Claudin18.2抗體，主要通過ADCC和CDC殺傷腫瘤細胞，擬用于胃及胃食管結合部腺癌、胰腺癌等適應癥。2020年4月，該藥已在中國獲批臨床，并已經啟動ASKB589注射液在局部晚期或轉移性實體瘤患者中安全性、耐受性和有效性臨床研究。
明濟生物的M108：為Claudin 18.2單抗，是明濟生物自主研發的針對胃癌等消化系統癌癥腫瘤抗原高表達的ADCC增強型單克隆抗體。與常規抗體藥物相比，M108單抗注射液充分利用抗體的免疫學抗腫瘤機制，通過增強型的ADCC效應充分調動患者機體的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞。
除了上述介紹的部分單抗，還有3款處于臨床階段的Claudin18.2雙抗：
寶船生物的BC007：是一款anti-CLDN18.2/CD47雙特異性抗體，目前處于臨床I期研究階段。它同樣瞄準了Claudin18.2和CD47這兩個熱門靶點，期望通過雙靶點的協同作用，提高腫瘤治療的效果。
凡恩世的PT886：也是一款處于臨床I期研究階段的anti-CLDN18.2/CD47雙特異性抗體。凡恩世在腫瘤免疫治療領域不斷探索創新，PT886的研發是其重要的布局之一。這款雙抗通過同時靶向Claudin18.2和CD47，試圖打破腫瘤細胞的免疫逃逸機制，激活機體的免疫系統來對抗腫瘤。
中生尚健生物的SG1906注射液：同樣是一款獲批臨床的CLDN18.2/CD47雙抗。與其他同靶點雙抗類似，SG1906通過阻斷CLDN18.2和CD47信號通路，有望實現對腫瘤細胞的精準打擊和免疫激活。
結語
康方生物AK132布局胰腺癌領域，為攻克這一“癌王”帶來了新的希望。其創新的雙抗設計和臨床開發策略，展現出巨大的潛力，有望打破胰腺癌治療的僵局，為患者帶來更有效的治療方案，在商業上也可能收獲豐厚回報。
然而，AK132的研發之路并非一帆風順。Claudin18.2的異質性表達可能會導致療效波動，這是其面臨的一大技術風險。如何克服這一風險，實現更穩定、更有效的治療效果，是康方生物需要解決的關鍵問題。
在這場與“癌王”的鏖戰中，AK132雖然面臨著諸多挑戰，但也蘊含著無限機遇。期待康方生物能夠憑借其創新的技術和不懈的努力，突破重重難關，為胰腺癌患者帶來生命的曙光，在全球生物醫藥領域書寫新的傳奇。
