在抗血栓藥物的璀璨星空中，有兩顆耀眼的明星不得不重點提及。其一是有著“全球最暢銷藥品”美譽的阿司匹林，全球年用量至今仍超1000億片，排列起來可繞地球 25 圈；其二便是阿哌沙班，上市以來銷售額不斷突破，穩(wěn)坐小分子藥物銷量榜的頭把交椅。

而作為心血管疾病治療領(lǐng)域中的關(guān)鍵藥物類別，抗血栓藥物無論是在全球藥品銷量排行榜上，還是在臨床治療的實際需求中，其實都牢牢占據(jù)著首要位置，是心血管疾病治療不可或缺的“利器”。

如今，隨著全球人口老齡化趨勢愈發(fā)明顯，直接導(dǎo)致心血管疾病患者數(shù)量不斷攀升。同時，經(jīng)濟水平的穩(wěn)步提升也使得人們對健康的重視程度與日俱增，預(yù)防性抗凝在血栓栓塞性疾病高危人群中逐漸成為一種趨勢。

更關(guān)鍵的是，一代“神藥”阿哌沙班的專利懸崖正日益臨近，這不禁讓人思考：其時代逐漸落幕之后，屬于抗血栓藥物的傳奇還能否繼續(xù)？下一代抗凝王者又會是誰？

抗凝血

抗血栓領(lǐng)域的絕對主角

所謂抗血栓藥物，顧名思義就是一類能夠抑制血栓形成、促進血栓溶解或防止血栓擴展，從而預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的藥物。

根據(jù)其治療原理，大致可將抗血栓藥物分類為抗凝血類藥物、抗血小板類藥物、溶栓類藥物和血管擴張藥物。

其中溶栓藥物與血管擴張藥物存在臨床用藥局限（應(yīng)用時間窗口短、臨時替代下肢深靜脈回流），因此理論上溶栓類藥物和血管擴張藥物并非抗血栓藥物的主體。

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真正在抗血栓領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的是抗凝血類藥物與抗血小板類藥物兩者。

• 抗凝血藥物：主要針對靜脈血栓（紅血栓與混合血栓），因為靜脈血栓多由纖維蛋白和紅細胞構(gòu)成，通常由血流緩慢或淤滯引起。

• 抗血小板藥物：主要針對動脈血栓（白血栓與混合血栓），因為動脈血栓主要由大量血小板和少量纖維蛋白構(gòu)成，發(fā)生在血流較快的部位，主要由動脈粥樣硬化引起。
  

雖然兩者在抗血栓領(lǐng)域中的作用同樣顯著，但抗血小板藥物因其主要應(yīng)用場景為動脈粥樣硬化性疾病(如冠心病、心肌梗死、腦卒中)的防治，其患者基數(shù)群體更大，但用藥周期卻相對更短（12月內(nèi)）；而抗凝血藥物的主要應(yīng)用場景為房顫卒中預(yù)防、深靜脈血栓、肺栓塞及心臟瓣膜置換術(shù)后治療等，患者基數(shù)群體更低，但患者的長期用藥價值更高，部分患者更是存在終生抗凝治療的可能。

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因此，綜合對比之下，抗凝血藥物的的市場規(guī)模反而更大，且增長速度也更快，更關(guān)鍵的是該領(lǐng)域歷經(jīng)多種技術(shù)與產(chǎn)品的變革，新藥替代作用明顯，市場規(guī)模的增長與其新藥上市呈正相關(guān)性。

三大階段

抗血栓藥物發(fā)展

資料顯示，關(guān)于抗凝血藥物的探索最早可追溯到100余年前，彼時，德國學者Virchow提出的血管壁受損、血液流動減慢和血液成分改變的血栓形成三要素學說，并在之后的眾多領(lǐng)域?qū)W者共同努力下，血液凝固過程及其調(diào)控機制才得以被深入研究。

而從20世紀初發(fā)展至今，抗凝血藥物領(lǐng)域一共經(jīng)歷了三個階段，分別是初步探索階段、快速發(fā)展階段與新藥奮起階段。

• 初步探索階段（1900—2000年）：以?肝素?、?阿司匹林?和?華法林?的發(fā)現(xiàn)為標志性事件，逐步構(gòu)建了現(xiàn)代抗凝治療的基石。

• 快速發(fā)展階段（2001-2012）：受阿司匹林、華法林對抗凝領(lǐng)域的市場刺激，療效更好、安全性更強、綜合成本更低的第二代、第三代抗凝血藥成功進入市場，替代第一代抗血栓藥，比如利伐沙班、阿哌沙班等。
  

• 新藥奮起階段（2012年—2025年）：盡管靶向抗凝血藥物的臨床應(yīng)用愈發(fā)成熟，但其作用機制決定的出血風險仍在，因此大量新靶點、新機制的抗凝血藥物開始出現(xiàn)。
  

圖：抗凝血藥物階段發(fā)展的代表藥品與主導(dǎo)企業(yè)

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縱觀三個階段的新藥發(fā)展，其存在顯而易見的發(fā)展共性，即藥物的選擇性越來越強、有效性與安全性越來越高，患者順應(yīng)性越來越被強調(diào)。并且發(fā)展過程中，輝瑞、BMS、拜耳、賽諾菲、GSK等MNC藥企的主導(dǎo)地位尤為明顯，可以說抗凝血藥物的發(fā)展方向正是MNC在背后推動，其任何布局都可能直接影響整個抗凝血領(lǐng)域的未來發(fā)展。

不過，隨著新型凝血因子Ⅺ抑制劑成為主要研究熱點，其技術(shù)主導(dǎo)的企業(yè)類型也逐漸出現(xiàn)了不分國產(chǎn)藥企的身影，且平均分布于各個技術(shù)類型，比如恒瑞的SHR-2004、瑞博生物的RBD-4059、海思科的EP-7041、康寧杰瑞的KN-060與靖因藥業(yè)的SRSD-107。

四大療法

抗凝血產(chǎn)品的階段性發(fā)展

據(jù)悉，在抗凝血領(lǐng)域，其主要作用機制均是圍繞凝血因子家族的抑制進行。

人體中一共有14種凝血因子，共同形成一個緊密且有序的聯(lián)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)，當上游凝血因子被激活后，它們會像瀑布效應(yīng)一般逐級激活下游因子，每經(jīng)過一級，激活的凝血因子數(shù)量呈指數(shù)級增長，凝血效應(yīng)亦隨之增強。這一過程被形象地稱為“凝血瀑布”。

最終，纖維蛋白原（Ⅰ因子）被激活并轉(zhuǎn)化為纖維蛋白網(wǎng)，捕獲血小板、紅細胞等成分，形成穩(wěn)定的血栓。而在凝血因子中，其大多數(shù)并不直接參與血栓的形成，而是扮演傳遞信號或催化作用的角色，但其作用同樣至關(guān)重要。尤其是Ⅱ（凝血酶）和X因子，在藥物干預(yù)中占據(jù)關(guān)鍵地位。這也是為何早期抗凝血靶向藥都是圍繞Ⅱ和X因子推進的原因。

而從早期上市的肝素、華法林，到近20年以來的阿哌沙班、利伐沙班，抗凝血上市藥物的階段性發(fā)展主要圍繞四種藥物類型推進，即間接凝血酶抑制劑、維生素K抑制劑、直接凝血酶抑制劑與Xa因子抑制劑（下圖）。

全球部分抗凝血藥物的分類及已上市產(chǎn)品

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（點擊查看大圖）

間接凝血酶抑制劑

其主要通過與抗凝血酶（ATⅢ）的相互作用間接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性，發(fā)揮抗凝作用，不直接影響凝血酶，卻又能與抗凝血酶進行反應(yīng)，讓抗凝血酶滅活凝血因子的速度大大加快，代表藥物為各種類型的肝素。

其臨床優(yōu)勢在于抗凝血作用強、治療范圍廣，免疫原性風險低，缺點則由于其精準性不足（同時抑制多種凝血因子），整體抗凝反應(yīng)不穩(wěn)定，導(dǎo)致出血風險高，且長期應(yīng)用還會影響免疫系統(tǒng)，增加感染的風險等。

維生素K拮抗劑

其主要通過抑制肝臟維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻斷維生素K與其2,3-環(huán)氧化物（即維生素K環(huán)氧化物）之間的循環(huán)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X無法完成羧化反應(yīng)，進而抑制其生物活性，最終發(fā)揮抗凝作用，原則上其同樣是間接凝血酶抑制劑的一種，代表產(chǎn)品為各種類型的華法林。

其最大優(yōu)勢在于可口服，適用于需要接受長期抗凝治療的患者，在靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）、心房顫動、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)以及心腔內(nèi)血栓形成等血栓性疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。然而其治療窗口窄，出血風險高，管理復(fù)雜的特點也使其成為抗凝治療的雙刃劍。

直接凝血酶抑制劑

其主要通過直接抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，其中單價凝血酶抑制劑（達比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二價凝血酶抑制劑（比伐盧定、重組水蛭素）直接抑制凝血酶的同時，還可以將凝血酶和纖維蛋白分離而達到抗凝作用。臨床上主要用于房顫卒中預(yù)防，急性冠脈綜合征、VTE的治療和預(yù)防(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)。

代表藥物有達比加群酯、阿加曲班、來匹盧定、比伐盧定等。

臨床優(yōu)勢上，相較間接凝血酶抑制劑，其既能夠滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶又能夠滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，使其理論上的抗凝血效果更佳；同時由于其不與血漿蛋白結(jié)合，因此其生物利用度高、特異性更強，更關(guān)鍵的是副作用更低，極大地減少了出血風險與血小板減少癥（HIT）。但同時，其注射劑特性對于抗凝血治療領(lǐng)域不友好，依從性較差，用藥成本高，并伴隨明顯的消化不良并發(fā)癥。

Xa因子抑制劑

活化因子Xa作為一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級聯(lián)反應(yīng)中處于內(nèi)外源凝血交匯地位，Xa 因子抑制劑可以使凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑中斷，按是否依賴于ATⅢ因子可分為間接與直接抑制劑。間接Xa因子抑制劑需要ATⅢ因子作為輔助因子，不能抑制凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Xa因子；直接Xa因子抑制劑直接作用于Xa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Xa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Xa因子發(fā)揮抗凝作用。

代表藥品有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。

臨床優(yōu)勢方面，其靶點明確、與藥物食物相互作用小等優(yōu)點，導(dǎo)致其被廣泛應(yīng)用于血栓性疾病，并在多個指南中推薦優(yōu)先級都高于傳統(tǒng)抗凝藥物。然后強如Xa因子抑制劑，其在出風風險控制方面仍有所不足。

整體而言，從間接凝血酶抑制劑到Xa因子抑制劑的發(fā)展中，抗凝血新藥發(fā)展特點明顯，即選擇性越來越強、有效性與安全性越來越高。而在此趨勢下，也預(yù)示著Xa因子抑制劑并非抗凝血藥物領(lǐng)域的理想載體，效果更好、出血風險更低、順應(yīng)性更佳的抗凝藥物仍是血栓治療領(lǐng)域的熱點和趨勢。

XIa因子

抗凝血藥物的未來趨勢

正如前文所講，Xa因子抑制劑優(yōu)異的有效性、可接受的安全性以及幾乎不存在的食物-藥物相互影響，使其成功替代傳統(tǒng)抗凝藥物（如華法林）成為臨床首選。

但隨著臨床對更理想抗凝藥物的不斷追求，越來越多研究正在評估靶向FXI或FXII對凝血級聯(lián)的潛在上游抑制是否有可能將血栓形成的機制從止血中分離出來，從而提供一種比DOAC更安全的抗凝方法。其中，Ⅺ凝血因子在相關(guān)流行病學調(diào)查中顯示，Ⅺ凝血因子缺陷者的患者的卒中發(fā)生率明顯較低，因此，其理論上具備在現(xiàn)有抗凝藥物基礎(chǔ)上進一步降低出血風險的可能。

因此，XIa因子抑制劑近年來逐漸成為可抗凝藥物的研發(fā)的主要方向之一。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研抗凝血藥物共有34款（活躍），其中XIa因子抑制劑就超過20款，占所有在研抗凝藥管線的60%以上。足見其在抗凝血新藥研究的中超然地位。

并且，針對同一靶點，眾多Ⅺa因子抑制劑在不同需求層面，發(fā)展出了不同的設(shè)計方案，比如XIa因子單克隆抗體、XIa因子小核酸藥物和XIa因子小分子抑制劑。

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XIa因子單克隆抗體-阿貝西單抗

阿貝西單抗是諾華一款靶向凝血因子Ⅺ（FXI）的人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合FXI和凝血因子XIa（FXIa），阻礙凝血因子XIIa（FXIIa）對FXI的激活，從而阻斷內(nèi)源性凝血途徑的級聯(lián)反應(yīng)過程，發(fā)揮抗凝作用。同時，該藥還是全球Ⅺ因子單抗中臨床進展最快的產(chǎn)品。

2025年初，其一項比較阿貝西單抗與利伐沙班的有效性與安全性研究（AZALEA-TIMI 71）的實驗中，結(jié)果顯示，用藥3月之后，有效性方面，150mg劑量阿貝西單抗組患者的游離 Ⅺ 因子平均降低了99%，90 mg劑量下降了97%。安全性方面，與利伐沙班比，阿貝西單抗150 mg組降低出血風險62%，90mg組降低69%，出血事件減少幅度遠大于預(yù)期，因此試驗提前終止。

很明顯，以阿貝西單抗為代表的Ⅺ因子單抗較Xa因子抑制劑，至少安全性方面具備明顯優(yōu)勢，充分滿足了其臨床迫切需求。

XIa因子化藥-Asundexian

作為目前XIa抑制劑中最主要的技術(shù)類型，小分子XIa靶向抑制劑能夠快速擴散穿過細胞膜到達細胞內(nèi)的作用位點，迅速發(fā)揮作用，而除此之外，小分子藥物還具備口服與腎臟清除壓力等特點。

目前，全球活躍在研小分子XIa靶向藥領(lǐng)域，尚無任何一款新藥成功上市，臨床進度最快的當數(shù)Asundexian（拜耳）與Milvexian（強生/BMS）。

以Asundexian為例，其作為拜耳一種口服的化學合成小分子，能夠直接、有效、可逆地抑制Xia因子。該藥的完全生物利用度不受片劑配方、胃pH值或食物的影響。在一項之前的2期臨床研究中，其結(jié)果顯示，在房顫患者中Asundexian的出血風險（根據(jù)ISTH標準的大出血或臨床相關(guān)非大出血）低于阿哌沙班。

• PACIFIC-STROKE試驗在1800名急性非心源性缺血性卒中患者中評估了Asundexian用于缺血性卒中二級預(yù)防的作用，與安慰劑相比，Asundexian未減少隱匿性腦梗死或缺血性卒中復(fù)合終點發(fā)生率，也不增加大出血或臨床相關(guān)非大出血、所有出血、出血轉(zhuǎn)化的風險。

• OCEANIC-AF試驗將在約15000名房顫患者中評估Asundexian與阿哌沙班的療效和安全性。OCEANIC-AMI 3期試驗將評估在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上使用Asundexian對心血管事件和死亡風險的影響。
  

XIa因子小核酸藥物-RBD4059/SRSD-107

鑒于XIa抑制劑對比Xa因子抑制劑具有更有效的抑制效果，且出血風險更低，部分企業(yè)試圖在XIa單抗上進一步優(yōu)化其順應(yīng)性局限性，siRNA就是其中最被寄予厚望的療法。

RBD4059作為瑞博生物基于其肝靶向技術(shù)平臺開發(fā)的GalNac偶聯(lián)siRNA藥物，通過抑制凝血因子Ⅺ（FXI）和阻斷內(nèi)源性凝血途徑的激活，從而實現(xiàn)其抗凝血/抗血栓的作用。已有臨床Ι期結(jié)果顯示，RBD4059呈現(xiàn)出劑量依賴性、可預(yù)測的藥代動力學特性，以及顯著的（>90%）和持久的FXI活性和蛋白降低效果；同時，在安全性和耐受性方面達到主要終點，在研究的劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)不良安全信號，顯示出良好的安全性。

SRSD107作為靖因藥業(yè)一款雙鏈小干擾核酸（siRNA）藥物，旨在選擇性抑制凝血因子Ⅺ（FXI），通過靶向FXI，SRSD107有望在降低血栓事件發(fā)生的同時，顯著減少出血風險，展現(xiàn)出有別于凝血因子X活性（FXa）抑制劑的治療優(yōu)勢。在其臨床一期試驗結(jié)果中，SRSD107安全性和耐受性良好，并觀察到藥效生物標志物相較基線的顯著變化。在最高給藥劑量下，F(xiàn)XI抗原及FXI活性的最大降幅超過90%，aPTT增幅超過100%（即aPTT 比值＞ 2.0）。單次給藥后的藥效效應(yīng)持久，維持FXI抗原及FXI活性近90%抑制狀態(tài)時長超16周。

很明顯，XIa靶向siRNA療法除了常規(guī)上更強效的抑制作用外，其與單抗最大的區(qū)別特性在于其具備長效優(yōu)勢，最高半年一次的用藥頻率極大地改善了患者依從性，并降低藥物相互作用風險。

很明顯，三種技術(shù)類型各有優(yōu)勢，也各有其局限性存在，以目前的試驗結(jié)果尚無法判斷其未來的最終走向，唯有三個領(lǐng)域在成藥性逐一驗證之后的頭對頭數(shù)據(jù)，才真正具有參考意義，不過粗略來看，以抗凝血藥物的主要應(yīng)用場景，或許小核酸與小分子口服藥的優(yōu)勢相對較大。

小結(jié)

綜上所述，抗血栓藥物的發(fā)展歷經(jīng)百余年探索，從最初以肝素、華法林為代表的傳統(tǒng)藥物，到如今以XIa因子抑制劑為代表的新一代創(chuàng)新療法，其研發(fā)路徑始終圍繞“選擇性增強、有效性提升、安全性優(yōu)化”三大核心目標推進。

而以目前全球抗凝血藥物的研發(fā)趨勢來看，市場已形成以Xa因子抑制劑為主導(dǎo)、XIa因子抑制劑為突破口的競爭格局，其中XIa因子抑制劑憑借其理論上更低的出血風險和更廣泛的適應(yīng)癥潛力，正成為跨國藥企（MNC）與生物技術(shù)公司競相布局的熱點領(lǐng)域。

同時，在XIa因子抑制劑的技術(shù)方向發(fā)展上，總體呈現(xiàn)出三種優(yōu)勢不同的技術(shù)方向：

• 單克隆抗體（如阿貝西單抗）通過精準阻斷內(nèi)源性凝血途徑展現(xiàn)卓越安全性。

• 小分子抑制劑（如Asundexian）憑借口服便利性與快速起效優(yōu)勢推進大規(guī)模臨床驗證。
  

• 小核酸藥物（如RBD4059、SRSD107）則依托長效作用機制與肝靶向遞送技術(shù)，試圖在降低給藥頻次的同時突破傳統(tǒng)藥物的療效-安全性平衡。
  

總而言之，如今的抗凝血藥物很明顯已進入?精準化、長效化、安全化發(fā)展的?新階段，未來十年，領(lǐng)域更是將呈現(xiàn)“多技術(shù)并行、差異化適應(yīng)癥覆蓋”的競爭趨勢。